El monofisismo o doctrina de la unidad física entre la naturaleza humana y la naturaleza divina de Cristo, tuvo como primer promotor a Eutiques, monje archimandrita de un gran monasterio de Constantinopla. Había sido Eutiques un decidido adversario de Nestorio, pero empeñado en querer interpretar al pie de la letra, y no sabiendo entender bien algunas fórmulas poco felices e imprecisas de san Cirilo de Alejandría sobre la unidad de la persona en Cristo, sostuvo que, antes de la Encarnación, había dos naturalezas en Cristo; en la encarnación la naturaleza humana fue absorbida por la naturaleza divina. Denunciado por Eusebio de Dorilea al patriarca de Constantinopla Flaviano, éste le invitó a disculparse ante un sínodo, que, el año 448 le excomulgó y le depuso. Eutiques apeló al Papa y continuó propagando su herejía, contando con el apoyo de Dióscoro, obispo de Alejandría, y del emperador Teodosio II, que convocó un Concilio de Éfeso el año 449. El Papa San León Magno envió al concilio tres legados con una Instructio dogmatica, conocida con el nombre de Tomo a Flaviano, en la que afirmaba con la claridad más precisa la unidad de persona y la duplicidad de naturalezas en Cristo. Pero el Concilio, presidido por Dióscoro y custodiado por grupos armados de monjes fieles a Eutiques, no tuvo en cuenta las directrices del Papa León, rehabilitó a Eutiques y depuso a los obispos que le habían sido contrarios. El Papa convocó, entonces, rápidamente un sínodo en Roma, que condenó el procedimiento seguido en Éfeso como acto de bandidaje (latrocinium ephesinum).

Un año después, muerto Teodosio II, Marciano su sucesor, de acuerdo con el Papa, convocó un concilio en Calcedonia que tuvo lugar el año 451 bajo la presidencia de los legados del Papa; se definió el dogma en cuestión con los siguientes términos: «Uno solo y el mismo Cristo, hijo, Señor, Hijo único, con dos naturalezas sin mezcla, sin transformación y sin división alguna».

Pero los monofisitas no se desanimaron y continuaron teniendo en pie de alerta al campo católico durante muchos siglos; algunos de ellos se constituyeron en iglesias separadas no sólo de Roma sino de la misma «ortodoxia», en Siria, Mesopotamia, Egipto y Armenia.